Bức tranh tiếng Anh: Mona Lisa, tiếng Ý: La Gioconda, tiếng Pháp: La Joconde của họa sĩ Leonardo da Vinci, Louvre

Giống như nhiều người dân Firenze khác với tiềm lực tài chính của mình, gia đình Francesco trở thành một gia đình yêu thích và bảo trợ cho nghệ thuật. Người con trai riêng là Bartolommeo đã hỏi Antonio di Donnino Mazzieri để vẽ những bức tranh tường trong khu hầm mộ gia đình tại Basilica della Santissima Annunziata di Firenze. Andrea del Sarto đã vẽ một bức tranh Đức mẹ Maria cho các thành viên khác trong gia đình của Bartolommeo.[18] Francesco đã ủy nhiệm cho Leonardo để vẽ một bức chân dung người vợ của mình và thuê Domenico Puligo để vẽ một bức tranh thánh Francis thành Assisi. Francesco nghĩ rằng việc đặt vẽ bức chân dung của Lisa là để kỷ niệm cả ngày sinh của Andrea và việc mua được căn nhà cho gia đình.[15]

Vụ mất trộm bức Mona Lisa từ bảo tàng Louvre năm 1911 và bức tranh đã du hành từ châu Á đến Bắc Mỹ trong thập niên 1960-1970, góp phần tạo nên tên tuổi và biểu tượng của bức tranh[25]

Bức Mona Lisa đáp ứng các nhu cầu của những bức chân dung về người phụ nữ đức hạnh vào thế 15 và đầu thế kỷ 16. Lisa được vẽ chân dung với điệu bộ tay phải đặt lên tay trái, một cử chỉ biểu hiện người vợ chung thủy. Leonardo cũng đã thể hiện Lisa như một người lịch sự và thành đạt. Áo quần tối màu và mạng che màu đen là kiểu thời trang có ảnh hưởng lớn từ Tây Ban Nha; chúng không phải là đồ bà mặc để thương tiếc cho người con gái đầu tiên của bà, như một số nhà học giả đưa ra. Bức chân dung có kích thước nổi bật; kích cỡ của bức chân dung bằng với những bức tranh được những nhà bảo trợ nghệ thuật giàu có mua vào cùng thời điểm. Sự phung phí này đã được giải thích như một dấu hiệu về tham vọng xã giao của Francesco và Lisa.[26]

Leonardo không có thu nhập trong thời gian mùa xuân năm 1503, điều này có thể một phần nào giải thích do mối quan tâm của ông trong việc hoàn thành bức chân dung cá nhân được đặt làm.[20][27] Nhưng vào năm sau đó, ông có lẽ đã chậm trễ công việc của mình đối với bức tranh Mona Lisa khi nhận tiền công để bắt đầu vẽ bức Trận Anghiari, đây là một bức tranh được đặt làm có giá trị hơn và khi đó ông đã giao kèo sẽ hoàn thành bức tranh này vào tháng 2 năm 1505.[28] Năm 1506, Leonardo tiếp tục hoàn thành bức chân dung đang dang dở.[29] Ông không được trả tiền công cho công việc này và không chuyển bức tranh cho khách hàng sau khi hoàn thành.[30] Những bức tranh hội họa đã đi cùng ông trong suốt cuộc đời của ông và ông có thể đã hoàn thành bức Mona Lisa nhiều năm sau tại Pháp,[13] khoảng năm 1516.[31]

Chú thích của Agostino Vespucci được tìm thấy tại Đại học Heidelberg

Ngày tháng trên bức tranh đề năm 1550. Một người quen của gia đình Francesco[11] là Giorgio Vasari đã viết "Leonardo đồng ý vẽ cho Francesco del Giocondo, bức chân dung của Mona Lisa, vợ ông ấy".[29][lower-alpha 4] Bức chân dung có tên tiếng Ý (La Gioconda) và tiếng Pháp (La Joconde) đặt theo tên kết hôn cũng như biệt danh của Lisa—có nghĩa là "vui tươi" hay "người hạnh phúc".[13]

Những nghiên cứu cho thấy cái tên Lisa được chỉ ít nhất cho 4 bức tranh khác[33][34][35] và 10 người khác có cùng nhân dạng giống cô.[36][37][38][39] Vào cuối thế kỷ 20, bức tranh trở thành một biểu tượng toàn cầu, nó được sử dụng trong hơn 300 bức tranh khác và trong 2.000 quảng cáo, xuất hiện trung bình một lần một tuần trong các quảng cáo.[40] Năm 2005, một chuyên gia tại Thư viện Đại học Heidelberg khám phá ra một ghi chú do Agostino Vespucci viết năm 1503 bên lề một cuốn sách trong tủ sách của thư viện, điều này củng cố những chứng cứ xác định người ngồi làm mẫu là Lisa.[2] Người Pháp sở hữu bức Mona Lisa từ Cách mạng Pháp.[41] Ngày nay, khoảng 6 triệu người đến tham quan bức tranh mỗi năm tại Bảo tàng Louvre ở Paris, nơi bức tranh trở thành một phần của bộ sưu tập quốc gia Pháp.[39][42]